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11 de setembro de 2015

Artigo científico do Dr. Manoel Sarno

DOPPLERVELOCIMETRIA DE ARTÉRIAS UTERINAS E SÍNDROME ANTIFOSFOLÍPIDE

Dr. Manoel Sarno

Professor de Obstetrícia da Universidade Federal da Bahia e Doutorando do Departamento de Tocoginecologia da Universidade Estadual de Campinas-UNICAMP

Prof. Livre Docente Ricardo Barini

Professor do Departamento de Tocoginecologia da Universidade Estadual de Campinas-UNICAMP

Dras. Egle Couto e Renata Zacaria

Médicas Tocoginecologias da Universidade Estadual de Campinas-UNICAMP

R E S U M O

A síndrome antifosfolípide é uma condição clínica caracterizada pela presença de auto-anticorpos associada a complicações graves. Pode ocorrer trombose vascular, óbito fetal, aborto recorrente, parto prematuro, pré-eclâmpsia grave ou insuficiência placentária. O diagnóstico é feito a partir da identificação dos anticorpos antifosfolípides, principalmente do anticorpo anticardiolipina e do anticoagulante lúpico no soro materno, em associação com antecedente tromboembólico. A síndrome antifosfolípide é classificada em primária, quando ocorre isoladamente, e secundária, quando se associa a outras doenças. A dopplervelocimetria de artérias uterinas vem sendo exaustivamente estudada na tentativa de identificar as pacientes de risco para desenvolver complicações obstétricas tardias. A realização entre 18 e 24 semanas de gestação é a mais utilizada, já que é nessa fase da gestação que ocorre a segunda onda trofoblástica, diminuindo a resistência do fluxo placentário. Alguns estudos têm sugerido que as medidas dos índices de pulsatilidade, de resistência e relação A/B, associadas com a incisura diastólica, podem predizer o desenvolvimento de restrição de crescimento intra-uterino e pré-eclâmpsia. A dopplervelocimetria de artérias uterinas é um recurso diagnóstico que pode auxiliar no rastreamento da síndrome antifosfolípide, uma vez que permite identificar a placentação anormal.

Termos de indexação: dopplerfluxometria; síndrome antifosfolipidica; restrição de crescimento intra-uterino; pré-eclâmpsia.

I N T R O D U Ç Ã O

A síndrome antifosfolípide (SAF) é definida como a presença de auto-anticorpos em associação com um antecedente de evento tromboembólico. Os eventos podem ser: trombose vascular, óbito fetal, aborto recorrente, parto antes de o feto completar 34 semanas devido à pré-eclâmpsia grave ou insuficiência placentária severa. Os auto-anticorpos mais freqüentemente associados são o anticoagulante lúpico e o anticorpo anticardiolipina (aCL). Para que se faça o diagnóstico, seus títulos devem estar médios a altos e o aCL deve ser dependente da ß2-glicoproteína l. A confirmação diagnóstica é feita com dosagem repetida após intervalo mínimo de seis semanas. Esse roteiro diagnóstico foi definido no International Consensus Statement on Preliminary Classification Criteria for Definite Antiphospholipid Syndrome, ocorrido em Sapporo, Japão1.

A trombocitopenia e o livedo reticular não foram incluídos nos critérios diagnósticos, apesar de a SAF ter sido inicialmente descrita como uma síndrome a eles relacionada2,3. Ela é classificada em dois grupos: SAF primária, quando ocorre isoladamente, e SAF secundária, quando se associa a outras doenças, como as auto-imunes, linfomas, leucemias, infecções ou uso de medicamentos.

Há estudos que identificam ainda a SAF catastrófica, na qual há infartos disseminados desenvolvidos em dias ou semanas, com falência múltipla dos órgãos4,5 e a SAF anticorpo negativo, quando não há identificação dos anticorpos antifosfolípides no momento do evento tromboembólico6.

Fora do ciclo grávido-puerperal, há complicações clínicas importantes decorrentes da SAF.

Pode-se verificar intercorrências em áreas como transplante, imunologia, hematologia, infectologia, 153 ARTÉRIAS UTERINAS E SÍNDROME ANTIFOSFOLÍPIDE reumatologia e outras, constituindo-se importante entidade na literatura atual. Até maio de 2003, havia 3.428 citações em pesquisa pela National Library of Medicine1,7. Recentes pesquisas associaram a presença dos anticorpos antifosfolípides e eventos tromboembólicos com outras entidades clínicas, tais como: epilepsia, migrânea, amnésia, valvulopatia e ainda uma maior prevalência nos pacientes portadores da síndrome de Down1,8.

Não estão definidos, porém, os mecanismos exatos pelos quais os anticorpos antifosfolípides agem. Algumas hipóteses foram levantadas, como a alteração da relação entre prostaciclina e tromboxane, deficiência das proteínas C, S e antitrombina lll, interferência com a função de outros inibidores da coagulação como anexinas e â2-glicoproteína l, aumento da fibrinólise e aumento da aderência de plaquetas ou monócitos nas células endoteliais9.

Anticorpos Antifosfolípides

Os anticorpos antifosfolípides são imunoglobulinas que se dirigem contra fosfolípides de membrana com carga negativa como cardiolipina, fosfatidilinositol, fosfatidiletanolamina, fosfatidilglicerol, fosfatidilserina, fosfatidilcolina e ácido fosfatídico, entre outros2. O anticoagulante é uma imunoglobulina adquirida que interfere in vitro com os testes de coagulação dependentes de fosfolipídios.

Esses anticorpos foram descritos pela primeira vez em 1906 por Wassermann et al.10, que, com um grupo de cientistas, tentavam desenvolver um teste para detecção de sífilis, o que proporcionou o início do rastreamento universal em 1938 para essa doença nos Estados Unidos7. O teste passou a ser chamado de Veneral Disease Research Laboratory (VDRL), e constituia uma mistura de cardiolipina, colesterol e lecitina. Em 1941, Pangborn isolou a cardiolipina a partir do coração bovino11. Após ter sido utilizado em militares, gestantes, doadores de sangue e até mesmo para se obter licença para casar, começaram a ser descritos testes positivos, mas sem manifestação clínica de sífilis, o que levou à suspeita de uma outra entidade12.

Em 1983, Hughes13 descreveu, pela primeira vez, a síndrome antifosfolípide, que consistia em trombose arterial e/ou venosa, teste de coombs direto positivo, trombocitopenia, livedo reticular e complicações obstétricas, principalmente o óbito fetal de segundo trimestre. A síndrome foi denominada de síndrome de Hughes2,3. Em 1985, essa síndrome foi classificada em primária ou secundária, conforme sua combinação ou não com outras entidades clínicas14. A prevalência do anticorpo antifosfolípide em gestações normais varia de 0% a 22%. Em pacientes com história de aborto recorrente, varia de 7,7% a 42,4%3. A simples presença dos anticorpos não indica uma posterior complicação da síndrome.

O que distingue pacientes que têm complicações daquelas que não as têm vem sendo exaustivamente pesquisado. O isótipo IgM ou IgG, a especificidade fina do anticorpo ou a coexistência do anticoagulante lúpico não parecem ter papel importante nos eventos tromboembólicos, apesar da maior freqüência do anticorpo anticardiolipina IgG e anticoagulante lúpico nesses pacientes. Existem diferenças ainda étnicas, com menor freqüência do isótipo IgG entre descendentes afro-caribenhos9.

As pesquisas mais recentes apontam para a presença de proteínas que estão ligadas aos anticorpos antifosfolípides e funcionam como co-fatores, agindo sinergicamente. Há indícios de que os anticorpos antifosfolípides não agem sem esses co-fatores.

São atualmente descritos a â2-glicoproteína l (â2-gp-l), anexina V, protrombina, proteína C, proteína S, fator H, complemento 4 (C4), cininogênio, fator XI, e a precalicreína2,7,9.

A história da detecção do anticoagulante lúpico (AL) iniciou em 1952, quando Conley et al.15 descreveram o prolongamento do tempo de protrombina e o tempo de coagulação, secundário a um fator inibidor da coagulação, em pacientes portadores de lupus eritematoso sistêmico com testes de VDRL falso-positivos. O mecanismo pelo qual o AL prolonga o tempo de coagulação in vitro e causa trombose in vivo ainda é foco de grande discussão7.

Os níveis do AL freqüentemente flutuam durante a gestação2. Em recente revisão, estudos não demons-M. SARNO et al. traram associação do aCL com evento trombótico, mas sim com o AL16. O aCL e o AL eram considerados os mesmos anticorpos, mas Triplett et al.17 demonstraram que não o são. Pesquisas recentes mostram que a detecção do aCL sem a presença da anti-â2-GP-l parece não ter correlação com eventos tromboembólicos. Questiona-se se a dosagem apenas da anti-â2-GP-l seria preditor de eventos mórbidos relacionados à SAF7.

O diagnóstico da presença dos anticorpos antifosfolípides é feito a partir da análise laboratorial pelo método ELISA. Devido à baixa prevalência desses anticorpos nas gestantes em geral e à baixa relação entre custo e efetividade, não é rotina realizar sua dosagem universalmente9. Atualmente, a pesquisa dos anticorpos antifosfolípides está indicada nas pacientes com antecedentes mórbidos relacionados à síndrome. Sua prevalência varia conforme a população estudada, sendo de 5,3% em gestantes normais, 24,0% em mulheres submetidas a vários ciclos de fertilização in vitro, 37,0% em mulheres com lupus eritematoso sistêmico (LES) e 28,0% em mulheres com aborto espontâneo recorrente18. No Brasil, estudo recente encontrou esses anticorpos em 18% das gestantes com óbito fetal e 12,5% no grupo de mulheres com história de aborto espontâneo recorrente19,20. A dosagem sérica dos anticorpos antifosfolípides ainda é fonte de diversas pesquisas devido à dificuldade de padronização laboratorial, diversidade dos anticorpos, falta de parâmetros prognósticos laboratoriais e custo elevado1,2.

Dopplervelocimetria de artérias uterinas

A dopplervelocimetria de artérias uterinas realizada precocemente na gestação vem sendo exaustivamente estudada na tentativa de identificar as pacientes de risco para desenvolver complicações obstétricas tardias21. Há autores que sugerem o exame a partir de dez semanas de gravidez. Entretanto, não existe ainda um consenso quanto à melhor idade gestacional para a realização do exame, aos parâmetros de normalidade ou até mesmo à melhor via: abdominal ou transvaginal22,23. A realização entre 18 e 24 semanas de idade gestacional é a mais utilizada para a avaliação do fluxo uteroplacentário, já que é nessa fase da gestação que ocorre a segunda onda trofoblástica, com diminuição da resistência ao fluxo. Alguns estudos têm sugerido que a associação das medidas do índice de pulsatilidade, do índice de resistência e presença da incisura diastólica de artérias uterinas podem predizer quais gestantes desenvolverão pré-eclâmpsia e restrição de crescimento intra-uterino23,24. Harrington et al.25 mostraram maior prevalência de alterações da dopplervelocimetria de artérias uterinas entre 12 e 16 semanas entre gestantes com baixo peso ao nascer, pré-eclâmpsia e parto prematuro. Foram avaliados os seguintes parâmetros: índice de resistência, índice de pulsatilidade, volume de fluxo e velocidade média. Quando se avaliou apenas a presença de incisura diastólica bilateral (32,7% das gestantes), encontrou-se um odds ratio (OR) de 42,02 para pré-eclâmpsia, 8,61 para baixo peso ao nascimento e 2,38 para parto prematuro25.

Chiaie et al.26 publicaram em 2001 um estudo no qual não houve auxílio da dopplervelocimetria de artérias uterinas na detecção das gestantes portadoras de anticorpos antifosfolípides. Em contrapartida, alguns autores encontraram índices de resistência e pulsatilidade acima do percentil 95 com freqüência duas vezes maior nas gestantes com os anticorpos antifosfolípides do que em controles27,28.

Battaglia et al.29 encontraram, em 1998, maior prevalência do anticorpo anticardiolipina em mulheres inférteis sem causa aparente e com índices de pulsatilidade de artérias uterinas aumentados.

Sauer et al.30 diagnosticaram a SAF em uma paciente de 35 anos após constatarem elevação dos índices de resistência ao fluxo nas artérias uterinas bilateralmente.

C O N C L U S Ã O

Pela interposição da SAF com doenças obstétricas relacionadas com má placentação, é 155 ARTÉRIAS UTERINAS E SÍNDROME ANTIFOSFOLÍPIDE possível que a dopplervelocimetria de artérias uterinas seja um recurso útil no rastreamento das gestantes portadoras de anticorpos antifosfolípides.

A dosagem dos anticorpos no soro materno não tem indicação de ser feita universalmente no pré-natal por ter custo elevado, requerer laboratório especializado com métodos estabelecidos internacionalmente e importação de kits específicos1. O seguimento clínico das gestantes com esses anticorpos permite introduzir o tratamento especifico precocemente e evita complicações durante a gestação. Apesar de o tromboembolismo pulmonar ser raro, constitui a primeira causa de mortalidade materna em países desenvolvidos. Nos subdesenvolvidos, a doença hipertensiva específica da gestação é uma complicação freqüente, e ambas podem estar associadas à SAF31,32.

Os critérios diagnósticos desenvolvidos no Consenso de Sapporo em 1999 para a SAF foram validados por Lockshin et al.33 e comparados com os critérios do Colégio Americano de Reumatologia (ACR) para o diagnóstico de LES. Foram avaliados pacientes com LES sem clínica de SAF, LES-símile, SAF primária e secundária. Esses critérios classificaram corretamente 76% das SAF primárias e 61% das SAF secundárias, e não classificaram corretamente 1% e 3% dos LES e LES-símiles, respectivamente.

Em comparação com os critérios do ACR, os critérios de Sapporo apresentaram menor sensibilidade (71% contra 76%), excelente especificidade (98% contra 59%), valor preditivo positivo equivalente (95% contra 97%) e melhor valor preditivo negativo (88% contra 58%) para o diagnóstico correto da SAF primária e secundária. Os casos que corresponderam aos falsos negativos, ou seja, não preencheram os critérios de Sapporo para o diagnóstico de SAF, mas foram diagnosticados clinicamente, apresentavam antecedentes de trombocitopenia, livedo reticular, baixos títulos de IgG ou negativos de anticardiolipina, presença de anticardiolipina IgA ou presença de anti-â2-GP-l. Os casos de falso-positivos foram: um caso de trombose venosa profunda não documentada em usuária de anticoncepcional oral, outro de infartos digitais secundários a vasculite de pequenos vasos. Ambos apresentavam altos títulos de anticorpos antifosfolípides. Quanto aos antecedentes mórbidos obstétricos, não foram avaliados corretamente devido aos poucos casos de mulheres com mais de três gestações anteriores. O estudo também não pôde avaliar os critérios diagnósticos na população em geral, já que os grupos foram constituídos por pacientes portadores de doenças reumáticas.

A dopplervelocimetria de artérias uterinas é um recurso diagnóstico que pode auxiliar no rastreamento da SAF, uma vez que permite identificar a placentação anormal por meio de medidas dos índices de resistência, pulsatilidade e da presença de incisura diastólica das artérias uterinas34. A utilização da dopplervelocimetria em gestantes com LES e SAF é defendida por diversos autores como preditor de complicações obstétricas24,35. Assim, o estudo dopplervelocimétrico de artérias uterinas, somado à presença de antecedentes mórbidos, pode ter um papel importante na identificação das gestantes portadoras de anticorpos antifosfolípides.

As gestantes portadoras de anticorpos antifosfolípides têm maior morbidade quando comparadas àquelas que não os têm. A identificação das gestantes de risco pode permitir o diagnóstico precoce de SAF e o tratamento, utilizando-se anticoagulantes e antiagregantes plaquetários. Essa abordagem pode diminuir as complicações obstétricas tardias nas gestantes com SAF.

A dosagem universal desses anticorpos durante o pré-natal não é recomendada devido à baixa prevalência e dificuldades laboratoriais. Os antecedentes clínicos e obstétricos de eventos tromboembólicos

são facilmente pesquisados durante entrevista médica, com baixo custo. A ultra-sonografia com dopplervelocimetria é cada vez mais utilizada na rotina pré-natal, inclusive com avaliação sistemática do fluxo em artéria umbilical, artéria cerebral média e artérias uterinas. Caso a dopplervelocimetria associada aos antecedentes mórbidos, definidos pelos critérios de Sapporo, consiga demonstrar um melhor desempenho na detecção precoce dos anticorpos antifosfolípides em gestantes, pode-se sugerir a realização desse método universalmente e, assim, diminuir as complicações durante a gestação com tratamento adequado. São necessários estudos que comprovem tais teorias, e vários deles se encontram atualmente em andamento. Cumpre-nos avaliar seus resultados.

R E F E R Ê N C I A S

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